Прием фолиевой кислоты (ФК) на этапе планирования и в первые недели беременности уменьшает риск формирования пороков центральной нервной системы у новорожденного. Существует два основных способа увеличения поступления в организм ФК – дополнительное назначение поливитаминных комплексных препаратов и обогащение фолатами продуктов питания, вырабатываемых из пшеницы, в частности, муки и макаронных изделий. Дополнительное назначение поливитаминных препаратов обычно происходит только в группе женщин, планирующих беременность, или уже беременных. В тоже время, обогащение продуктов ФК обладает несравнимо большим профилактическим воздействием, направленным на популяцию женщин детородного возраста в целом. В Соединенных Штатах обогащение ФК продуктов из пшеницы закреплено законодательно с января 1998 г., а в Канаде – с декабря 1998 г. Установлено, что в результате данных мероприятий отмечается существенное увеличение концентрации ФК в эритроцитах у женщин детородного возраста уже в первые месяцы от начала употребления продуктов, а в последующем регистрируется снижение частоты пороков развития центральной нервной системы у новорожденных.
В последнее время установлено, что положительное влияние добавок ФК распространяется не только на снижение частоты пороков развития центральной нервной системы. Обнаружено, что ФК способствует снижению частоты врожденных пороков сердца (ВПС), наиболее распространенных среди всех аномалий развития. Однако описание взаимосвязи между назначением ФК и ВПС остается неточным. В заявлении, принятом на совещании Американской Кардиологической Ассоциации в 2007 году, обращено внимание на огромную значимость данной взаимосвязи и необходимость объединения усилий по проведению популяционных исследований на эту тему.
Группа специалистов поставила перед собой задачу оценить на популяционном уровне влияние обогащения продуктов ФК на распространенность тяжелых ВПС в провинции Квебек, Канада.
Методы и ход исследования
На основании административных баз данных провинции Квебек идентифицированы все дети, родившиеся с тяжелыми ВПС в период с 1990 по 2005 гг. В указанной базе данных зарегистрированы все случаи обращения за медицинской помощью жителей провинции Квебек с 1983 года. С помощью разработанного алгоритма осуществлялся выбор всех случаев живорождения и мертворождения, зарегистрированных в трех административных базах данных. Идентификация случаев тяжелых ВПС у родившихся живыми осуществлялась с использованием уникальных кодов диагностических процедур и манипуляций, используемых при данных нозологических формах и зарегистрированных в медицинской базе данных Квебека и/или базе данных Квебека, в которой учитываются основные сведения при выписке из стационара.
Для исключения возможных ошибок в различные временные периоды, производилось тщательное исследование регистра случаев смертности Квебека с целью идентификации случаев смертности новорожденных вследствие тяжелых ВПС. Регистр случаев смертности содержал максимальную информацию о смертности новорожденных вследствие ВПС, так как действующее законодательство предусматривает обязательное патологоанатомическое исследование всех случаев внезапной гибели детей. Кроме того в регистре смертности учитываются причины мертворождения для всех плодов, родившихся с массой 500 г и более, что представляет собой стандартную практику уже в течение длительного времени. На основании изучения данной информации в исследование были включены все случаи мертворождения, связанные с наличием тяжелых ВПС. За исключением регистра смертности информация во все административные базы данных заносилась в соответствии Международной классификацией болезней 9 пересмотра (МКБ-9), а с 2000 г. – МКБ-10.
В соответствии с этическим протоколом обеспечивалась полная анонимность полученных сведений.
Исследуемая группа включала все случаи родов (как живым плодом, так и эпизоды мертворождений) в Квебеке в период с 1990 по 2005 гг. с установленным тяжелым ВПС, что позволило полностью охватить всю популяцию. Под определением «тяжелый врожденные порок сердца» принимали тетраду Фало, дефект закладки эндокардиальных подушек, единый желудочек сердца, общий артериальный ствол и транспозицию магистральных сосудов. В свою очередь, наблюдения тяжелых ВПС впоследствии группировались по принципу наличия либо отсутствия дефекта выносящих трактов. К первой из данных подгрупп относили тетраду Фало, общий артериальный ствол и транспозицию магистральных сосудов.
При идентификации конкретных наблюдений в базах данных производился поиск с использованием кодов диагностических и оперативных вмешательств, применяемых при ВПС в течение первых трех лет жизни ребенка. Диагностический код считался значимым в случае, если он был установлен кардиологом либо сердечно – сосудистым хирургом, код оперативного вмешательства – только в случае его установления сердечно – сосудистым хирургом. Наличие даже одного признака считалось достаточным для идентификации аномалии развития выносящих трактов.
Среди умерших и мертворожденных тяжелые ВПС идентифицировались на основании диагностических кодов, указанных в качестве основной причины гибели в свидетельстве о смертности. При этом также обращалось внимание на наличие либо отсутствие аномалий выносящих трактов.
Основная цель проводимого анализа – оценка динамики распространенности тяжелых ВПС до и после принятия в 1998 году законодательного акта об обогащении продуктов из пшеницы ФК в Канаде.
В течение описываемого периода – 1990 – 2005 гг. – в Канаде начато проведение мероприятий, направленных на профилактику врожденных пороков развития нервной трубки путем назначения ФК. Один из первых документов по профилактическому применению ФК опубликован в 1993 году – в рекомендациях Канадского Общества Акушеров и Гинекологов указывалось на необходимость профилактического назначения планирующим беременность женщинам поливитаминов, содержащих 0,4 – 1,0 мг данного микронутриента. Однако у большого количества женщин беременность по–прежнему остается незапланированным событием, и даже при если ее наступление не является случайностью, то многие пациентки не принимают поливитаминные комплексы. Для решения этой проблемы правительства США и Канады, соответственно в марте и ноябре 1996 года, приняли законопроекты, в соответствии с которыми предъявлялись требования к производителям по обогащению ФК муки и всех макаронных изделий. Условной границей данных периодов для Канады была принята дата 1 января 1999 года – интервал в 15 месяцев с ноября 1996 года, от момента принятия законопроекта и введения повсеместного обогащения продуктов ФК, и 9 – месячный интервал – продолжительность нормальной беременности. Условно принималось, что во всех наблюдениях после указанной даты имело место профилактическое влияние ФК на процесс морфогенеза сердца. Таким образом, исследуемый период до обогащения продуктов ФК составил с 1 января 1990 г. по 31 декабря 1998 г. Исходы беременности после обогащения продуктов витамином оценивались в течение 7 последующих лет – с 1 января 1999 г. по 31 декабря 2005 г.
Кроме того, время сбора информации было пролонгировано после 31 декабря 2005 года, в связи с тем, что большинство случаев тяжелых ВПС диагностируется в течение первого года жизни ребенка. В данной ситуации существовала возможность утраты ряда сведений, особенно в отношении детей, родившихся в конце 2005 года. С данной целью была внесена трехступенчатая поправка на частоту выявления ВПС у детей первого года жизни. На основании математических расчетов в 2005 году дополнительно учтены 11 детей с тяжелыми ВПС. В результате после введения поправки частота тяжелых форм ВПС увеличилась с 0,94 на 1000 родившихся до 1,08 на 1000 родившихся.
Результаты
В течение всего изучаемого периода в провинции Квебек родилось 1324440 детей. Из них тяжелые ВПС диагностированы у 2083 новорожденных. Таким образом, средняя частота ВПС составила 1,57 на 1000 новорожденных (с квадратичными отклонениями в пределах от 1,41 до 1,74). Средняя распространенность тяжелых ВПС до начала обогащения продуктов питания ФК в течение первых 9 оцениваемых лет была несколько выше в сравнении с последующим временным интервалом: соответственно, 1,64 на 1000 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,55 – 1,73) и 1,47 на 1000 (95%ДИ – 1,37 – 1,58).
При исследовании тенденций установлено, что до начала обогащения ФК продуктов питания распространенность тяжелых ВПС не изменялась во временном аспекте (временное отношение распространенности – 1,008; 95%ДИ – 0,987 – 1,030). После законодательного введения обогащения ФК муки и макаронных изделий отменено снижение распространенности тяжелых ВПС на 6,2% ежегодно (временное отношение распространенности – 0,938, 95%ДИ – 0,905 – 0,971). Различия между временными периодами – до и после начала обогащения ФК – статистически значимы (р<0,001). Полученные результаты свидетельствуют, что тенденция к снижению распространенности тяжелых ВПС после начала обогащения продуктов ФК носит закономерный, а не случайный характер.
Среди детей с тяжелыми ВПС, пороки с изменениями выносящих трактов составили 60%, или 1248 из 2083 детей. При этом 783 ребенка родились до, и 465 – после начала обогащения продуктов ФК. В среднем в течение 16 лет наблюдения распространенность ВПС с изменениями выносящих трактов составила 0,94 на 1000, а распространенность прочих тяжелых аномалий – 0,62 на 1000. Соответственно, ежегодная распространенность данных пороков сердца составляла от 0,70 до 1,14 случаев на 1000 родившихся и от 0,34 до 0,85 на 1000 родившихся соответственно. Распространенность ВПС с изменениями выносящих трактов до начала обогащения продуктов ФК составила в среднем 0,97 на 1000 (95%ДИ – 0,91 – 1,04) и 0,90 на 1000 (95%ДИ – 0,92 – 0,98) в последующие 7 лет исследования. Соответственно, распространенность прочих тяжелых ВПС в различные периоды составила 0,67 на 1000 (95%ДИ – 0,61 – 0,72) и 0,57 на 1000 (95%ДИ – 0,51 – 0,64).
При анализе тенденций для различных типов пороков обнаружены сходные тенденции, как и в целом для распространенности ВПС. Для ВПС с изменениями выносящих трактов до начала обогащения продуктов ФК обнаружено незначительное ежегодное увеличение их распространенности – на 2,5% (временное отношение распространенности – 1,025; 95%ДИ – 0,997 – 1,053). После введения обогащения продуктов ФК отмечено ежегодное снижение распространенности данного типа ВПС на 5,2% (временное отношение распространенности – 0,948; 95%ДИ – 0,907 – 0,993). Распространенность других ВПС в период до обогащения продуктов оставалась практически постоянной и имела значимую тенденцию к снижению в последующие 7 лет – на 8,8% ежегодно (временное отношение распространенности – 0,912; 95%ДИ – 0,862 – 0,966). Различия в тенденциях до и после начала обогащения продуктов фолиевой кислотой статистически значимы как для пороков с изменениями выносящих трактов (р=0,004), так и для остальных тяжелых ВПС (р=0,02).
При исключении из анализа сведений о 83 новорожденных с ВПС, родившихся в 2005 году, полученные результаты претерпели незначительные изменения. Распространенность ВПС после введения обогащения продуктов ФК увеличилась с 1,47 до 1,54 на 1000, но оставалась ниже, чем рассчитанная для первых 9 лет наблюдения (1,64 на 1000). Тенденция к снижению распространенности тяжелых ВПС по – прежнему оставалась статистически значимой (р=0,03). Аналогично, после исключения сведений о новорожденных, родившихся в 2005 году, тенденция к снижению распространенности ВПС с изменениями выносящих трактов оставалась статистически значимой (р=0,05). При этом в отношении прочих ВПС тенденция становилась статистически недостоверной (р=0,27).
Выводы
Обогащение ФК продуктов, вырабатываемых из пшеницы, сопровождается достоверным снижением распространенности тяжелых ВПС. Полученные результаты подтверждают гипотезу, что назначение ФК на этапе планирования и в течение первых недель беременности способствует снижению частоты тяжелых ВПС, независимо от их конкретного варианта.
Одно из вероятных ограничений исследования – использование в качестве источника информации официальных административных баз данных, что не исключает возможные ошибки при классификации состояний.
Механизмы установленного положительного профилактического влияния ФК в отношении формирования ВПС остаются окончательно неустановленными.
По мнению авторов, необходимо проведение дальнейших популяционных исследований с целью ответа на некоторые вопросы. Во – первых, необходима оценка исходов самопроизвольных и артифициальных прерываний беременности в плане наличия у абортусов тяжелых ВПС, так как истинная частота данных состояний превышает таковую у родившихся. Во – вторых, на основании длительных исследований имеется возможность установить уровень «стабилизации» распространенности ВПС вследствие профилактического применения ФК. Наконец, остается неустановленным оптимальный режим дозирования ФК, позволяющий добиться снижения распространенности тяжелых ВПС, а также наличие либо отсутствие зависимости профилактического эффекта от дозы витамина.
